長非編碼RNA(LncRNAs)因其在生理和環(huán)境中的意義而被廣泛研究，但其在代謝中的功能和治療潛力還遠未闡明。本文就lncRNAs的識別、功能、作為生物標志物的作用以及在代謝中的治療前景等方面的研究進展作一綜述。
最初將非編碼基因組定義為垃圾DNA是不可能的，因為基因組中這一重要部分的潛在功能是無窮無盡的。LncRNA被定義為長度超過200bp的ncRNA分子，其在基因表達調(diào)控中的折衷作用現(xiàn)在被賦予了至關(guān)重要的相關(guān)。lncrna在哺乳動物不同的發(fā)育階段具有不同的富集程度，具有特定的時空表達模式。此外，它們并不總是普遍存在于人體中，越來越多的器官和線條特異的lncRNA已經(jīng)被識別出來。據(jù)報道，lncRNA在脂肪生成和代謝中都起作用，從肥胖到2型糖尿病、心血管(Cvd)、骨關(guān)節(jié)炎、高血壓、肝臟代謝和血脂異常。
高通量篩查的最大優(yōu)勢之一是有可能識別出新的候選。這些篩查研究中，當在人體上進行時，都是在體液上進行的，很容易在沒有侵入技術(shù)的情況下取回。在這一領(lǐng)域，最重要的進展是心血管。當在ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫中搜索術(shù)語lncRNA和生物標記物時，出現(xiàn)了24項研究。其中8例與代謝有關(guān)，5例與心血管有關(guān)(NCT04175691、NCT04230785、NCT03268135、NCT02915315和NCT03225183)，各1例與糖尿病周圍神經(jīng)病變(NCT04638556)、慢腎病(NCT02304471)和骨關(guān)節(jié)炎(NCT03726918)有關(guān)。此外，rna-seq研究的結(jié)果還可能導(dǎo)致確定其他相關(guān)的代謝的生物標志物，目前正在開發(fā)計算方法，以便將與相關(guān)的lncRNA識別為潛在的生物標志物和可能的治療靶點。
代謝治療的新進展集中在RNA作為藥理學(xué)試劑和靶點的潛力上。單鏈寡核苷酸療法已被批準用于治療家族代謝，包括純合子家族高膽固醇血癥、家族乳糜微粒血癥、高甘油三酯血癥、家族部分脂營養(yǎng)不良和遺傳轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變。目前還沒有針對代謝的lncRNAs的批準藥物或正在進行的臨床試驗，但隨著反義寡核苷酸(Aso)，如GapmeRs，已被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)與心肌梗死有關(guān)的lncRNAs，例如meg3，正在取得進展。一個關(guān)鍵的方面涉及后續(xù)治療的lncRNA遞送策略。原則上，用于傳遞mRNAs的相同方法(例如，ASO傳遞)可以應(yīng)用于對lncRNAs的管理。值得注意的是，先進的技術(shù)使得通過幾乎任何管理途徑提供ASO成為可能，無論是系統(tǒng)的還是本地的。例如:鞘內(nèi)注射nusinersen治療脊髓肌萎縮，玻璃體內(nèi)注射fomivirsen治療巨細胞病毒視網(wǎng)膜炎，氣霧劑治療IONIS-ENAC-2.5Rxin囊纖維化，皮內(nèi)注射PF-06473871治療皮膚瘢痕，甚至直腸注射alicaforsen治療慢袋炎。大量ASO已進入心血管和代謝的臨床試驗，主要是皮下或靜脈給藥。盡管如此，有關(guān)ASOS傳遞的關(guān)鍵方面仍需考慮和改進，包括加強ASOS與靶RNA序列的結(jié)合、提高其穩(wěn)定、提高生物利用度和藥代動力學(xué)參數(shù)。這將提高它們的療效并減少不良反應(yīng)。
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